第一作者：李金旭

通讯作者：孙国辉

通讯单位：北京工业大学城镇污水深度处理与资源化利用技术国家工程实验室、环境与病毒肿瘤学北京市重点实验室、化学与生命科学学院

论文DOI: 10.1016/j.jhazmat.2026.143075

图文摘要

成果简介

北京工业大学孙国辉教授团队在环境领域著名学术期刊Journal of Hazardous Materials 发表题为“Environment and human-health related rodent acute oral toxicity assessment of aniline compounds and their derivatives using QSTR and q-RASTR-based new approach methodologies”的研究论文。博士研究生李金旭为第一作者，孙国辉为通讯作者。针对苯胺类化合物及其衍生物（AnCDs）急性口服毒性数据不足的问题，研究建立了定量结构–毒性关系（QSTR）与定量交叉参照结构–毒性关系（q-RASTR）双模型框架，并将其用于未测试化合物的毒性预测与优先排序。

全文速览 

研究从PubChem数据库收集并整理大鼠和小鼠急性口服毒性（LD50）数据。通过2D分子描述符计算、遗传算法筛选和多元线性回归，建立物种特异性的 QSTR 模型；进一步融合结构相似性信息，构建 q-RASTR 模型。模型建立与性能评估围绕 OECD 的明确终点、清晰算法、适用域、统计验证和机制解释五项原则展开。

在所选测试集上，大鼠和小鼠 q-RASTR 模型的平均绝对误差分别由 QSTR 模型的0.2373和0.2692降至0.1827和0.2262，显示出更有利的外部预测表现。结构分析将毒性差异与分子电子分布、原子间拓扑距离、质量和极化率相关特征及氢键能力联系起来。研究分别预测449种缺少大鼠毒性数据和386种缺少小鼠毒性数据的化合物，并结合双模型适用域与预测可靠性进行筛查。大鼠前10位高毒性候选物的预测结果均对应 GHS 急性口服毒性类别3；小鼠前10位中有3种对应类别2，其余7种对应类别3，证明了化合物大多属于高毒化合物，为后续实验验证提供了优先对象。

引言 

苯胺结构广泛存在于染料、橡胶助剂、农药和药物相关化合物中。随着生产、使用及环境释放增加，其潜在健康危害受到关注。然而，许多衍生物缺少可用的啮齿类动物的急性口服毒性数据，逐一开展动物试验又面临时间、成本和伦理方面的限制。因此，急需开发新技术来快速、高效预测药物毒性大小，并为新药物的设计提供依据。

QSTR/q-RASTR模型可从分子结构预估毒性，交叉参照则借助相似化合物的已有信息推断未知化合物的性质。将两者结合，有望在有限数据条件下改善筛查能力。本研究聚焦大鼠和小鼠急性口服毒性，同时考察预测表现、适用范围及结构解释，为苯胺类化合物的危害识别和更安全的分子设计提供参考。

图文导读 

数据整理与双模型的构建

研究对 PubChem 中的化合物结构与毒性记录进行整理，排除金属、无机物、盐、配合物、混合物以及无法计算描述符的条目。初步保留的大鼠和小鼠数据分别涉及324种和399种化合物；建模过程中进一步剔除偏差影响较大的化合物，最终得到大鼠54种和小鼠57种化合物组成的建模集。LD50由质量单位换算为摩尔单位后取负对数，得到 pLD50，其数值越高，表示急性口服毒性越强。

研究比较了按结构排序、按毒性效应排序和随机划分三种策略，以及3∶1、4∶1和5∶1三种训练集与测试集比例。最终，大鼠采用41种训练化合物和13种测试化合物，小鼠采用46种训练化合物和11种测试化合物，两者均选择按效应排序的划分方案。模型只使用2D描述符，以减少构象选择带来的不确定性。

图1  苯胺类化合物急性口服毒性的建模、验证与筛选流程

多重验证评估预测表现

最优大鼠 QSTR 模型包含6个描述符，训练集决定系数 R2为0.8741，留一法交叉验证系数 Q2为0.8336，测试集 R2为0.8932。最优小鼠模型包含4个描述符，对应指标分别为0.8284、0.7922和0.8005。研究还采用留多法、k折交叉验证及2000次效应值随机化检验，考察模型稳定性和偶然相关的可能性，并利用 Williams 图识别结构或效应异常点。

融合交叉参照相似性信息提升预测性能

q-RASTR 在2D描述符基础上加入从相似化合物提取的交叉参照描述符，使模型同时考虑分子本身的性质和邻近化合物的信息。大鼠模型引入 SE(GK) 与 Pos.Avg.Sim，小鼠模型引入 gm*SD Similarity，用于补充对类推邻域特征的描述。

大鼠 q-RASTR 模型的外部验证 Q2Fn为0.8645–0.8760，一致性相关系数 CCCtest为0.9266；小鼠对应指标为0.8179–0.8338和0.9108。与各自的 QSTR 模型相比，测试集平均绝对误差分别降低约23.0%和16.0%。不过，大鼠模型的训练拟合与留一法交叉验证指标有所下降，说明外部误差改善并不意味着所有指标均同步提高。

图2  大鼠（左）与小鼠（右）q-RASTR 模型的实测值与预测值关系（摘自原论文图6B、图7B）

与现有预测工具进行同终点比较

研究还将模型与 OPERA、VEGA 的预测结果进行比较。在完整测试集上，大鼠 QSTR、q-RASTR 和 OPERA 的平均绝对误差分别为0.2373、0.1827和0.4048，小鼠分别为0.2692、0.2262和0.6560。对于这些苯胺类测试化合物，本研究所建模型的误差较低。

VEGA 比较剔除了超出其适用范围的1种大鼠和2种小鼠测试化合物，实际比较数量分别为12种和9种。其中，大鼠 q-RASTR 与 VEGA 的平均绝对误差分别为0.1719和0.1768，小鼠分别为0.2366和0.4496。比较结果应结合具体化合物、评价指标及适用域理解，不能据此认定某一模型在所有化学空间中均占优势。

从分子结构解释毒性差异

大鼠模型中的 VE1sign_B(i)、VE2sign_B(s)、T(N..S) 和 T(O..Cl) 等描述符，反映电子相关结构特征以及特定原子对在分子骨架中的拓扑关系；ATSC8m 与 AATSC7p 则表征质量和极化率加权的结构分布。小鼠模型进一步涉及 ATSC0m、GATS3p、nHBAcc 和 MPC10 等特征，说明分子质量分布、极化率、氢键受体数量及拓扑结构共同参与毒性差异的形成。

研究结合苯胺类已知毒理过程对上述关联进行解释。苯胺结构经 N-氧化形成的苯基羟胺和亚硝基中间体，可参与高铁血红蛋白形成、影响氧运输，并与红细胞损伤和氧化应激有关。取代基对电子分布、局部极性和分子反应性的影响，可能改变这些过程。

原子中心片段分析进一步关注给电子或吸电子基团、氢键供受体及卤素等局部结构。小鼠外部集中，氨基苯甲酸类化合物总体显示较低预测毒性，部分卤代和含硫结构则提示较高毒性潜力。这里的描述符与片段提供的是结构解释线索，并非对具体代谢通路或因果机制的直接实验证明。

图3  大鼠 QSTR 模型的结构–毒性关系及代表性化合物（正负方向表示模型内的统计贡献）

结合应用域开展未测试化合物筛查

模型被用于449种缺少大鼠急性口服毒性数据和386种缺少小鼠相应数据的化合物。由于这些化合物没有相应实测终点，其结果用于预测与排序，不作为新增实验验证。

最终预测遵循应用域规则：化合物同时位于两个模型适用域内时，取两者预测值的平均；仅位于一个模型适用域内时，采用该模型结果；同时超出两个适用域时，不纳入后续排序。“预测可靠性指标（PRI）”将大多数候选物预测质量评为“Good”，大鼠两模型分别为443/449和436/449，小鼠分别为379/386和374/386。

图4  大鼠（A）与小鼠（B）外部预测集的双模型应用域关系。青色为共同应用域，黄色为单模型应用域，白色为两模型均不覆盖的区域

识别优先验证的高毒性候选物

在应用域与可靠性筛查后，分别形成大鼠和小鼠预测毒性前10位的候选化合物清单。大鼠清单的预测 pLD50为3.03–3.32，换算为质量剂量后均对应 GHS 急性口服毒性类别3。小鼠清单中，3种化合物的预测 LD50为23.15–40.34 mg/kg，对应类别2，其余7种对应类别3。

图5  用于结构分类的七类原子中心片段示意，大鼠（A）与小鼠（B）

例如，小鼠候选集中 CAS 10371-86-5化合物的预测LD50为23.15 mg/kg，是需要优先关注的对象之一。分类结果还显示，不同片段类别和不同物种数据集的预测毒性分布存在差异。由于大鼠和小鼠候选集并不完全相同，这些分布不能单独证明两物种对同一化合物的敏感性差异。

图6  大鼠（E）与小鼠（F）外部候选集中七类结构的预测 pLD50分布

上述类别是根据模型预测剂量进行的筛查性映射，不等同于已经确认的官方危害分类。清单的主要用途是安排后续实验、补充毒性资料并确定优先评估对象，对新化合物的设计提供依据，实际环境与人体健康风险还需结合暴露水平、暴露途径及其他毒性证据。

小结 

本研究围绕苯胺类化合物及其衍生物的大鼠和小鼠急性口服毒性，构建整合了2D描述符与相似性信息的 QSTR/q-RASTR 双模型框架。在所选测试集上，q-RASTR 的平均绝对误差低于对应 QSTR 模型；结合分子描述符和原子中心片段，对不同结构的毒性差异提供了依据。

该模型的应用价值在于，将毒性数值预测、应用域判断和预测目标候选物优先级排序结合起来，为缺少实测数据的苯胺类化合物提供可追溯的筛查依据。预测得到的高毒性化合物可优先进入后续验证流程，也可为药物与工业化学品的早期结构优化提供参考。

现阶段，模型仍受建模样本量、数据筛选和划分方案选择的限制，后续可通过扩充独立实测数据、量化预测区间和开展机制实验，进一步检验并提高模型的泛化能力。

作者介绍

第一作者：李金旭，北京工业大学资源与环境专业在读博士研究生。主要研究方向为水环境中药物及相关化学品的活性/毒性研究。

通讯作者：孙国辉，教授，博士生导师，博士后合作导师，现任北京工业大学研究生院副院长。担任SCI期刊Computational Biology and Chemistry（Elsevier，JCR Q1）副主编，Frontiers in Pharmacology（JCR Q1）副主编；Scientific Reports、World Journal of Gastroenterology和Frontiers in Bioscience-Landmark编委；中文核心期刊《化学试剂》编委。以第一或通讯作者在Journal of Hazardous Materials、Analytical Chemistry、Small、Green Chemistry、Archives of Toxicology、Chemical Engineering Journal、European Journal of Medicinal Chemistry、ACS Sustainable Chemistry & Engineering和Biochemical Pharmacology等期刊发表SCI论文60余篇，H因子26。主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京市教委科研计划和中国博士后基金等项目，入选北京市属高校优秀青年人才计划、北京市朝阳凤凰人才计划、北京工业大学高端人才青年优秀人才计划，入选2026年全球前2%顶尖科学家榜单。长期从事分子毒理学与应用药理学方面的基础与技术应用研究。

JHM家族期刊包括Journal of Hazardous Materials (JHM)，Journal of Hazardous Materials Letters (JHM Letters)，Journal of Hazardous Materials Advances (JHMA)，以及聚焦前沿细分领域的Journal of Hazardous Materials: Plastics (JHMP) 和 Journal of Hazardous Materials: Organics (JHMO)。JHM，JHM Letters和JHMA三本期刊具有相同的scope，侧重在环境危险物质的迁移，影响，检测和去除。旗舰期刊JHM发表高水平科研和综述文章，JHM Letters完全开放获取，发表Letter-type科研和前沿综述文章（3000字限制，4副图/表），JHMA定位为中档开放获取期刊。JHMP完全开放获取，专注微纳米塑料及其添加剂的环境行为、生态健康效应与污染控制技术研究，JHMO完全开放获取，致力于环境中各类有机污染物的分析、归趋、治理及毒理效应研究。

往

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